Belimumabe intravenoso para o tratamento adjuvante de pacientes adultos com lúpus eritematoso sistêmico com alto grau de atividade apesar da terapia padrão e que apresentem falha terapêutica a dois imunossupressores prévios / Intravenous belimumab for the adjuvant treatment of adult patients with systemic lupus erythematosus with a high degree of activity despite standard therapy and who experience treatment failure in two cases previous immunosuppressants

INTRODUÇÃO: O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune multissistêmica crônica, que apresenta características polimórficas, com destaque para sintomas constitucionais, erupção cutânea e artrite. Também pode levar a complicações graves, como nefrite lúpica, citopenias autoimunes e doenças do sistema nervoso. Além da atividade de doença, o uso contínuo de corticoide em altas doses é associado a maiores danos acumulados e óbitos. O objetivo do tratamento é controlar a atividade da doença e evitar o surgimento de fatores de risco para complicações,sendo utilizados medicamentos como antimaláricos, corticoides e imunossupressores. Após a remissão clínica, recomenda-se a redução gradual das doses dos medicamentos, mantendo o uso da hidroxicloroquina. RECOMENDAÇÕES ANTERIORES DA CONITEC: Em 2018, o Plenário da Conitec deliberou por unanimidade pela não incorporação do belimumabe para o tratamento de LES no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS), conforme Relatório de Recomendação nº 344. Na ocasião, a pergunta de pesquisa se diferiu em relação aos desfechos e tipo de estudo, considerando-se apenas a melhora no Systemic Lupus Erythemathosus Response Index (SRI) e meta-análises de ensaios clínicos randomizados (ECRs), respectivamente. A

Eficacia y seguridad del uso de belimumab en el tratamiento de pacientes con lupus eritematoso sistémico moderado a severo, refractario a tratamiento convencional: [noviembre de 2018] / Efficacy and safety of the use of belimumab in the treatment of patients with moderate to severe systemic lupus erythematosus, refractory to conventional treatment: [November 2018]

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del uso de belimumab en el tratamiento de lupus eritematoso sistémico moderado a severo refractario a tratamiento convencional. El lupus es una enfermedad autoinmune crónica que afecta diferentes tejidos como la piel, los vasos sanguíneos y las articulaciones, y órganos como los riñones, el corazón, los pulmones y el cerebro. La forma más común de lupus es el lupus eritematoso sistémico (LES), el cual se presenta en el 70 % de los casos. En la actualidad EsSalud cuenta con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) convencionales, agentes inmunosupresores y antimalaricos para el tratamiento de LES, llamado comúnmente "tratamiento convencional" o "tratamiento estándar"; sin embargo, existe una proporción de pacientes que es refractaria a dichos fármacos. En estos casos, se busca un tratamiento alternativo que permita controlar la enfermedad. En este sentido, el presente dictamen evalúa la eficacia y seguridad del medicamento belimumab en el tratamiento de pacientes con LES moderado a severo a pesar de tratamiento convencional. Belimumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une específicamente a la citoquina soluble estimuladora de linfocitos B (BLyS, por sus siglas en inglés), impidiendo que ésta se una a los receptores de membrana de las células B y así inhibiendo la respuesta inmunológica. Se ha encontrado que BLyS se sobre-expresa en pacientes con LES, por lo que la potencial eficacia de belimumab radicaría en la inhibición de ésta citoquina soluble y la consecuente disminución en la producción de inmunoglobulinas y anticuerpos que atacan a las células de los diferentes órganos en dichos pacientes. Belimumab cuenta con autorización de comercialización en Estados Unidos y Europa desde el 2011, y también con registro sanitario en el Perú vigente hasta el 2020. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de literatura publicada sobre belimumab en el tratamiento de LES en las bases de datos: Medline y Tripdatabase. Adicionalmente, se realizaron búsquedas en los portales web de entidades que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica generales y específicas a LES: The Cochrane Library, National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, American College of Rheumatology (ACR), European League Against Rheumatism (EULAR), and The British Society for Rheumatology (BSR). RESULTADOS: se ha identificado dos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de fase III controlados por placebo que evalúan el uso de belimumab en la población con LES moderado a severo, con excepción de aquellos con compromiso renal o del sistema nervioso (BLISS-52 y BLISS-76). Estos son la evidencia principal entorno a belimumab y LES, y sobre ellos se basan las ETS y guías revisadas. Así, se han publicado tres evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) de National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), y un grupo de italianos especialistas en reumatología y salud pública, y una guía de práctica clínica (GPC) de Brittish Society for Rheumatology (BSR). A esta evidencia se suma la sugerida por el especialista, correspondiente a una GPC latinoamericana, un estudio de seguimiento de un solo brazo. CONCLUSIONES: El presente dictamen tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad de belimumab en el tratamiento de pacientes con LES activa moderada a severa a pesar de tratamiento convencional. La evidencia identificada a la fecha (octubre 2018) proviene de dos ECA de fase III aleatorizados y controlados por placebo, tres ETS (NICE, CADTH y la de un grupo de especialistas italianos) y una GPC (BSR). Adicionalmente, se ha incluido la literatura sugerida por el especialista, y los estudios sobre el desenlace compuesto SRI. Los ECA (BLISS52 y BLISS-76) en general reportan que, para las variables de eficacia de relevancia para la pregunta PICO (SLEDAI/BILAG/MEXLEDAI, SG, mortalidad, calidad de vida, secuela orgánica), no se observan diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes que recibieron belimumab y los que recibieron placebo, ni a la semana 52 ni a la semana 76. Asimismo, al aplicar el ajuste del alfa por múltiples comparaciones, se observó una diferencia estadísticamente significativa para la variable principal de los ensayos (SRI a la semana 52) únicamente en el ECA BLISS-52; mientras, que esta diferencia no se observó en el BLISS-76, ni a la semana 52 ni a la semana 76. Esto último refleja inconsistencia en los resultados de eficacia de los ensayos para este desenlace. A ello se suma que, el análisis estadístico utilizado fue un análisis jerárquico (i.e. step-down) que rompió la aleatorización, afectando la validez interna del estudio. Adicionalmente, no se han identificado estudios que evalúen la validez del índice SRI como desenlace de respuesta clínicamente relevante, por lo que ésta estaría aún por determinarse con evidencia empírica de calidad. Se reporta además una frecuencia de EAS de mayor magnitud en los pacientes que recibieron belimumab, en relación a los que recibieron placebo, que, aunque no es estadísticamente significativa, sumado a lo reportado en los estudios de seguimiento, genera incertidumbre con respecto al perfil de seguridad de belimumab. La GPC de BSR recomienda belimumab como una alternativa a considerar en pacientes con LES moderada refractaria a tratamiento convencional, y en pacientes con LES severa en una modalidad de caso-por-caso, también en aquellos refractarios a tratamiento convencional. Aunque la recomendación se respalda en los ensayos BLISS-52 y BLISS-76, que como se mencionó, no constituyen evidencia consistente de un beneficio de belimumab frente a placebo. La GPC de PANLAR sugerida por el especialista presenta recomendaciones para los pacientes con LES independientemente de la severidad de la condición, y específicas para cada para las diferentes manifestaciones de la enfermedad. Así, recomienda belimumab únicamente en los casos de manifestaciones musculoesqueléticas, cutáneas y cardiacas, mientras que la población de la pregunta PICO incluye a todas las manifestaciones de LES. Adicionalmente, estas recomendaciones se basan en análisis por sub-grupo graduados como de bajo nivel. Las ETS muestran recomendaciones discordantes. Por un lado, la ETS de la agencia evaluadora inglesa NICE y los especialistas italianos recomiendan belimumab como un medicamento costo-efectivo en pacientes con LES dentro de los contextos del Reino Unido e Italia. Aunque la ETS de NICE expresa incertidumbre con respecto a la eficacia del fármaco, principalmente por inconsistencias entre los resultados a la semana 52 y a la semana 76, y concluye que belimumab es costo-efectivo únicamente luego de un acuerdo económico confidencial con el fabricante, y bajo el compromiso de estudios de seguimiento obligatorios. Por otro lado, la ETS de CADTH del 2012 no recomienda belimumab para el sistema de salud canadiense. Esta decisión se ve reafirmada en un documento denominado por esta agencia como "respuesta rápida" publicado en el 2018, donde se reevalúa a belimumab a la luz de nueva evidencia y se concluye que la efectividad clínica y la costo-efectividad del fármaco aún se mantienen inciertas. En conclusión, belimumab es un medicamento que no ha probado consistentemente ser mejor que placebo en dos ECA de fase III, doble-ciego para las variables de eficacia de relevancia clínica delimitadas en la pregunta PICO. A lo mencionado con respecto a la eficacia de belimumab se suman los resultados en cuanto a la frecuencia de EAS, que generan cierta preocupación con respecto al perfil de seguridad del fármaco. Frente a este escenario de alta incertidumbre con respecto al balance riesgo-beneficio, no se justifica la inversión que implica el alto costo de belimumab. Así, dada la evidencia, belimumab se muestra como una tecnología sanitaria con un perfil de costo-oportunidad poco favorable para nuestro sistema de salud.  Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI no aprueba el uso fuera del petitorio de belimumab en pacientes con LES severa.

Belimumabe para lúpus eritematoso sistêmico / Belimumab for systemic lupus erythematosus

CONTEXTO: O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença inflamatória crônica autoimune, multissistêmica, caracterizada pela produção de diversos autoanticorpos direcionados especialmente contra antígenos nucleares, geração de complexos imunes circulantes e ativação do sistema complemento, alguns dos quais causam lesão celular ou tecidual imunologicamente mediada. Atualmente, os tratamentos disponíveis no SUS são aqueles preconizados pelo Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de LES. TECNOLOGIA: Belimumabe (Benlysta®). PERGUNTA: O uso do belimumabe associado à terapia padrão no tratamento de pacientes com LES é eficaz e seguro, quando comparado à terapia padrão (conforme preconizado no PCDT de LES)? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Conforme seus resultados, o belimumabe é superior ao placebo como tratamento adjunto à terapia padrão no melhor controle da atividade de doença de pacientes com LES ativo (exceto nefrite ativa e grave e manifestações com envolvimento neurológico) nas avaliações realizadas na semana 52 de tratamento. Somente um estudo avaliou a eficácia na semana 76 de tratamento, não mostrando diferença estatisticamente significativa entre os grupos, demonstrando perda de efeito ao longo do tempo.Os principais eventos adversos foram artralgias, infecções do trato respiratório superior, cefaleia, fadiga e náuseas com perfil de segurança semelhante ao grupo placebo em todos os estudos. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi construído um modelo de impacto orçamentário com base na população tratada pelo Componente Especializado da Asistência Farmacêutica (CEAF) para LES. A estimativa foi de R$ 124.053.662,63 no primeiro ano e de R$ 697.183.992,46 ao longo dos 5 primeiros anos após a incorporação. DISCUSSÃO: O presente relatório foi elaborado como parte da conduta de revisão do PCDT de LES e tem por objetivo avaliar as evidências de eficácia e segurança do belimumabe no tratamento de LES, a fim de embasar a avaliação da CONITEC a respeito de sua incorporação na versão atualizada do PCDT. Há evidência fraca (em virtude da perda da eficácia em 76 semanas e segurança de longo prazo) para sugerir a incorporação do belimumabe como terapia adjunta no tratamento de pacientes com LES com mais de 18 anos que não responderam a terapia padrão conforme previsto no PCDT de LES excetuando-se os pacientes com nefrite lúpica ativa grave ou com lúpus ativo grave do sistema nervoso central. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Os membros presentes deliberaram que o tema fosse submetido à consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação do belimumabe para lúpus eritematoso sistêmico. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 93 contribuições técnico-científicas e 372 contribuições de experiência e opinião durante o período de consulta pública, entre 22/09/2017 e 11/10/2017. Dentre as contribuições técnico científicas, 90% foram contrárias à recomendação da CONITEC, algumas contribuições ressaltaram os resultados positivos do belimumabe em estudos clínicos, também foram anexados estudos que avaliaram a custo-efetividade do medicamento. Das contribuições de experiência e opinião, 63% declararam ser contrárias à recomendação da CONITEC, foram relatadas experiências de pacientes com o medicamento incluindo opiniões sobre sua eficácia e efeitos adversos. DELIBERAÇÃO FINAL: Aos 31 (trinta e um) dia do mês de janeiro de 2018, reuniu-se a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS ­ CONITEC, regulamentada pelo Decreto nº 7.646, de 21 de dezembro de 2011, e os membros presentes deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação do belimumabe para lúpus eritematoso sistêmico. Foi assinado o registro de deliberação nº 326/2018. DECISÃO: Não incorporar o belimumabe para lúpus eritematoso sistêmico, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 19, de 10 julho de 2018, publicada no Diário Oficial da União nº 123, seção 1, página 97.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: lupus eritematoso sistémico / Scientific evaluation report on the available evidence: systemic lupus erythematosus

INTRODUCCIÓN: El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune, que se caracteriza por un curso cíclico con remisiones y recaídas, pudiendo causar discapacidad física y funcional importante, además de numerosas manifestaciones clínicas afectando múltiples sistemas del organismo. Su prevalencia oscila entre 6 a 178 casos por 100.000 habitantes a nivel mundial, mientras que la incidencia oscila entre 0,3 a 23,7 casos por 100.000 habitantes. Este informe evalúa el uso de belimumab para el tratamiento de pacientes adultos con LES activo que sean resistentes al tratamiento estándar. Esta condición de salud cuenta con cobertura financiera por GES, no obstante el tratamiento en evaluación no se encuentra en la canasta de prestaciones. Se considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. Estas solicitudes no son vinculantes para el Ministerio de Salud, debiendo, sin embargo, tomar especialmente en cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicas asesoras y por las asociaciones de pacientes incluidas en el Registro de Asociaciones de Pacientes que crea la Ley 20.850. De igual forma, para ser incorporadas en el proceso de evaluación científica de la evidencia, cada intervención debe cumplir con los criterios establecidos en el Artículo 6o del Reglamento mencionado, según lo indicado en el Numeral 9 del presente informe. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Belimumab es un anticuerpo monoclonal humano de IgG1λ, producido a partir de una línea celular de mamíferos (NS0) mediante tecnología de ADN recombinante. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se estudió la eficacia de belimumab en combinación a tratamiento estándar (generalmente antimaláricos, corticoides, Antinflamatorios No Esteroidales (AINEs) o inmunosupresores), en comparación a placebo + el tratamiento estándar. Se encontraron 7 revisiones sistemáticas que consideraron 4 Ensayos Controlados Aleatorizados (ECAs). En comparación al grupo placebo, belimumab probablemente es eficaz en producir una mayor tasa de respuesta a las 52 semanas (según índice SRI). Esta diferencia probablemente no se mantenga a las 76 semanas. El número de pacientes que reduce en al menos 4 puntos el valor de la escala SELENA-SLEDAI a las 52 semanas es probablemente menor cuando éstos reciben belimumab, en comparación a placebo. Esta diferencia probablemente no se mantenga a las 76 semanas. El número de pacientes que reducen su dosis de corticoides en más de un 50% a las 52 semanas sería mayor cuando éstos son tratados con belimumab, en comparación a placebo. El uso de belimumab implicaría un aumento del número de pacientes que pasan de positivo a negativo en el test de anticuerpo anti-dsDNA a las 52 semanas, lo que probablemente se mantiene a las 76 semanas. La utilización de belimumab probablemente implica un aumento del número de pacientes que normaliza sus niveles de C3 a las 52 semanas, en comparación a placebo. Esta diferencia se mantendría a las 76 semanas. El tratamiento con belimumab reduce en una mayor proporción que placebo la actividad de la enfermedad (medido con la escala PGA) a las 24 semanas. Esta diferencia probablemente se mantiene a las 52 semanas. No se encontró evidencia sobre la eficacia del tratamiento de belimumab sobre la escala FACIT de fatiga en los pacientes con LES. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Alternativas no farmacológicas: El uso de protección solar para prevenir la exposición a radiación UV es importante en pacientes con LES, dado que ésta podría exacerbar su reacción. Similar es el caso del tabaquismo, que también incrementaría la actividad de la enfermedad y, por lo tanto, también está contraindicado en pacientes con esta patología. Alternativas farmacológicas: Dada la variedad de síntomas que esta enfermedad puede presentar, los tratamientos también presentan una gran diferencia entre pacientes. Sin embargo, de manera general todos los pacientes con LES en algún nivel de actividad son tratados con hidroxicloroquina o cloroquina, u otros antimaláricos (5,9,10). Por otro lado, el uso de corticoides como la prednisona o la metilprednisolona, y AINEs es también recomendado (5), además del uso de drogas antihipertensivas, estatinas e inmunosupresores. Terapias para pacientes resistentes: Por lo general se considera el uso de Belimumab y Rituximab para pacientes con LES resistentes a las terapias farmacológicas mencionadas anteriormente, pese a que éste último no cuenta con indicación para la patología. Por otro lado, también se ha documentado el uso de ciclosporina y de inmunoglobulinas. Actualmente, el Lupus Eritematoso Sistema es uno de los problemas de salud incluidos en las Garantías Explícitas en Salud (GES), aunque el tratamiento evaluado no cuenta con cobertura financiera. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: La información presentada fue extraída de 7 revisiones sistemáticas relevantes para la pregunta formulada, las que fueron publicadas entre los años 2010 y 2016 (11­17), que evaluaron el uso de Belimumab para pacientes con LES. La tabla 1 describe las características de los estudios primarios incluidos que compara la eficacia de belimumab en combinación al tratamiento convencional (generalmente antimaláricos, corticoides, AINEs o inmunosupresores) contra placebo + el tratamiento estándar. Se excluyeron los estudios que utilizaban comparadores distintos, tales como otros biológicos, o dosis de belimumab distintas a la recomendada por la EMA. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: lupus eritematoso sistémico / Scientific evaluation report on the available evidence: systemic lupus erythematosus

INTRODUCCIÓN: El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune, que se caracteriza por un curso cíclico con remisiones y recaídas, pudiendo causar discapacidad física y funcional importante, además de numerosas manifestaciones clínicas afectando múltiples sistemas del organismo. Su prevalencia va de 40 a 200 casos por 100.000 habitantes, mientras que las tasas de sobrevida publicadas en Chile son 92% a los 5 años, 77% a los 10 años y 66% a 15 años. Este informe evalúa el uso de belimumab para el tratamiento de pacientes adultos con LES activo que sean resistentes al tratamiento estándar. No se consideró el uso de rituximab, puesto que no se encuentra indicado para el tratamiento de LES. La enfermedad se puede presentar a cualquier edad, pero es más común entre los 30 y 50 años, con una predominancia en mujeres (1 hombre por cada 10 mujeres), no obstante el porcentaje de hombres afectados aumenta con la edad. Respecto de la prevalencia de esta enfermedad, se ha estimado que en España ésta varía entre 34 a 91 casos por 100.000 habitantes. La incidencia varía entre 1 a 24 por cien mil habitantes en EEUU, América del Sur, Europa y Asia. El LES puede afectar simultáneamente numerosos sistemas del organismo por lo que provoca gran morbilidad y mortalidad, la que está causada por infecciones, enfermedad cardiovascular acelerada, y por complicaciones de la insuficiencia renal. Las tasas de sobrevida publicadas en Chile son 92% a los 5 años, 77% a los 10 años y 66% a 15 años. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Belimumab: Belimumab es un anticuerpo monoclonal humano de IgG1λ, producido a partir de una línea celular de mamíferos (NS0) mediante tecnología de ADN recombinante. Belimumab cuenta con registro en el Instituto de Salud Pública (ISP) e indicación para pacientes con LES mayores de 18 años y menores de 65. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se estudió la eficacia de belimumab en combinación a tratamiento estándar (generalmente antimaláricos, corticoides, Antinflamatorios No Esteroidales (AINEs) o inmunosupresores), en comparación a placebo + el tratamiento estándar. Se encontraron 7 revisiones sistemáticas que consideraron 4 Ensayos Controlados Aleatorizados (ECAs). En comparación al grupo placebo, belimumab probablemente es eficaz en producir una mayor tasa de respuesta a las 52 semanas (según índice SRI). Esta diferencia probablemente no se mantenga a las 76 semanas. El número de pacientes que reduce en al menos 4 puntos el valor de la escala SELENA-SLEDAI a las 52 semanas es probablemente menor cuando éstos reciben belimumab, en comparación a placebo. Esta diferencia probablemente no se mantenga a las 76 semanas. El número de pacientes que reducen su dosis de corticoides en más de un 50% a las 52 semanas sería mayor cuando éstos son tratados con belimumab, en comparación a placebo. El uso de belimumab implicaría un aumento del número de pacientes que pasan de positivo a negativo en el test de anticuerpo anti-dsDNA a las 52 semanas, lo que probablemente se mantiene a las 76 semanas. La utilización de belimumab probablemente implica un aumento del número de pacientes que normaliza sus niveles de C3 a las 52 semanas, en comparación a placebo. Esta diferencia se mantendría a las 76 semanas. El tratamiento con belimumab reduce en una mayor proporción que placebo la actividad de la enfermedad (medido con la escala PGA) a las 24 semanas. Esta diferencia probablemente se mantiene a las 52 semanas. No se encontró evidencia sobre la eficacia del tratamiento de belimumab sobre la escala FACIT de fatiga en los pacientes con LES. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Alternativas no farmacológicas: El uso de protección solar para prevenir la exposición a radiación UV es importante en pacientes con LES, dado que ésta podría exacerbar su reacción. Similar es el caso del tabaquismo, que también incrementaría la actividad de la enfermedad y, por lo tanto, también está contraindicado en pacientes con esta patología. Alternativas farmacológicas: Dada la variedad de síntomas que esta enfermedad puede presentar, los tratamientos también presentan una gran diferencia entre pacientes. Sin embargo, de manera general todos los pacientes con LES en algún nivel de actividad son tratados con hidroxicloroquina o cloroquina, u otros antimaláricos. Por otro lado, el uso de corticoides como la prednisona o la metilprednisolona, y AINEs es también recomendado, además del uso de drogas antihipertensivas, estatinas e inmunosupresores. Terapias para pacientes resistentes: Por lo general se considera el uso de belimumab y rituximab para pacientes con LES resistentes a las terapias farmacológicas mencionadas anteriormente. Sin embargo, también se ha documentado el uso de ciclosporina y de inmunoglobulinas. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: La información presentada fue extraída de 7 revisiones sistemáticas relevantes para la pregunta formulada, las que fueron publicadas entre los años 2010 y 2016 (11­17), que evaluaron el uso de belimumab para pacientes con LES. La tabla 1 describe las características de los estudios primarios incluidos que compara la eficacia de belimumab en combinación al tratamiento convencional (generalmente antimaláricos, corticoides, AINEs o inmunosupresores) contra placebo + el tratamiento estándar. Se excluyeron los estudios que utilizaban comparadores distintos, tales como otros biológicos, o dosis de belimumab distintas a la recomendada por la EMA. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: lupus eritematoso sistémico / Scientific evaluation report based on available evidence: systemic lupus erythematosus

INTRODUCCIÓN: El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune, que se caracteriza por un curso cíclico con remisiones y recaídas, pudiendo causar discapacidad física y funcional importante, además de numerosas manifestaciones clínicas afectando múltiples sistemas del organismo. Su prevalencia va de 40 a 200 casos por 100.000 habitantes, mientras que las tasas de sobrevida publicadas en Chile son 92% a los 5 años, 77% a los 10 años y 66% a 15 años. Este informe evalúa el uso de belimumab para el tratamiento de pacientes adultos con LES activo que sean resistentes al tratamiento estándar. No se consideró el uso de rituximab, puesto que no se encuentra indicado para el tratamiento de LES. TECNOLOGÍAS ANALIZADAS: Belimumab y Rituximab. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se estudió la eficacia de belimumab en combinación a tratamiento estándar (generalmente antimaláricos, corticoides, Antinflamatorios No Esteroidales (AINEs) o inmunosupresores), en comparación a placebo + el tratamiento estándar. Se encontraron 7 revisiones sistemáticas que consideraron 4 Ensayos Controlados Aleatorizados (ECAs). En comparación al grupo placebo, belimumab probablemente es eficaz en producir una mayor tasa de respuesta a las 52 semanas (según índice SRI). Esta diferencia probablemente no se mantenga a las 76 semanas. El número de pacientes que reduce en al menos 4 puntos el valor de la escala SELENA-SLEDAI a las 52 semanas es probablemente menor cuando éstos reciben belimumab, en comparación a placebo. Esta diferencia probablemente no se mantenga a las 76 semanas. El número de pacientes que reducen su dosis de corticoides en más de un 50% a las 52 semanas sería mayor cuando éstos son tratados con belimumab, en comparación a placebo. El uso de belimumab implicaría un aumento del número de pacientes que pasan de positivo a negativo en el test de anticuerpo anti-dsDNA a las 52 semanas, lo que probablemente se mantiene a las 76 semanas. La utilización de belimumab probablemente implica un aumento del número de pacientes que normaliza sus niveles de C3 a las 52 semanas, en comparación a placebo. Esta diferencia se mantendría a las 76 semanas. El tratamiento con belimumab reduce en una mayor proporción que placebo la actividad de la enfermedad (medido con la escala PGA) a las 24 semanas. Esta diferencia probablemente se mantiene a las 52 semanas. No se encontró evidencia sobre la eficacia del tratamiento de belimumab sobre la escala FACIT de fatiga en los pacientes con LES. ANÁLISIS ECONÓMICO: Se encontraron 5 estudios que evaluaron la costo-efectividad del tratamiento con belimumab para pacientes con LES en distintos países. Todos los estudios estiman que belimumab sería costoefectivo en cada uno de los contextos evaluados. Sin embargo, las agencias revisadas (Canadá e Inglaterra) señalan que no hay evidencia suficiente para concluir sobre la costo-efectividad del belimumab para pacientes con LES que no hayan respondido a la terapia convencional. Sin embargo, Canadá recomienda no incluirlo mientras que, por el contrario, Inglaterra recomienda su inclusión. Realizando un impacto presupuestario de este tratamiento, se llegó a una estimación de 742 pacientes en 2018, con un costo de $MM4.166. El número de pacientes y el costo del tratamiento se incrementan progresivamente llegando a 816 pacientes en 2022, que representan un costo de MM$5.152. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Seguridad y eficacia de rituximab en el tratamiento detrombocitopenia inmune refractaria al tratamiento estándar en pacientes con diagnóstico de lúpus eritematoso sistémico / Safety and efficacy of rituximab in the treatment of immune defrombocytopenia refractory to standard treatment in patients with systemic lupus erythematosus

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación del medicamento rituximab con relación a su uso en pacientes con trombocitopenia inmune secundaria a lupus eritematoso sistémico refractario a tratamiento con glucocorticoides, inmunosupresores e inmunoglobulinas. Aspectos Generales: El lupus es una enfermedad autoinmune crónica, en la cual el cuerpo ataca a las células sanas, mediante la producción de anticuerpos específicos para componentes del núcleo de la célula(1). Esta enfermedad afecta las células de distintos tejidos y órganos tales como la piel, riñones, corazón, pulmones, cerebro, vasos sanguíneos y articulaciones, ocasionando diversas manifestaciones clínicas tales como rash, artritis, serositis, nefritis, convulsiones, psicosis, anemia hemolítica y citopenia (e.g., trombocitopenia). Tecnología Sanitaria de Interés: Rituximab: Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico que tiene como blanco el antígeno de transmembrana (CD20) expresado en los estadios intermedios de maduración de los linfocititos. Una vez que este anticuerpo se une a CD20 bloquea su activación y diferenciación, lo que resulta en la eliminación de los linfocitos b, las células B de memoria y las células plasmáticas de vida corta; disminuyendo especialmente su función como célula presentadora de antígenos (APC por sus siglas en inglés). Asimismo, la disminución de linfocitos B modifica los niveles de linfocitos T reguladores, los cuales se encargan de modular la respuesta inmune, lo cual podría suponer un beneficio clínico. Por último, la disminución de las citoquinas producida por los linfocitos B también podría estar involucrada en el mecanismo de acción de rituximab. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: El paciente que inspiró la presente pregunta PICO tiene un diagnóstico de LES con complicaciones hematológicas, específicamente trombocitopenia, que ha progresado a tratamiento con glucocorticoides, inmunoglobulina e inmunosupresores. Debido a las diferentes formas de abordar la condición de interés y con la finalidad de lograr ser lo más sensibles posibles a la hora de incluir evidencia que permita responder a la pregunta PICO original del presente dictamen, se consideraron tres preguntas PICO finales, las cuales incluyen 1) pacientes con LES, 2) pacientes con ITP (i.e., trombocitopenia inmune por cualquier causa) y 3) pacientes con trombocitopenia secundaria a LES. Si bien la pregunta PICO original parecería encajar mejor con la tercera opción de pregunta PICO final (i.e., pacientes con trombocitopenia secundaria a LES), se consideró una pregunta que incluyera pacientes con ITP de forma general, contemplando la posibilidad de que la trombocitopenia fuese concomitante y no secundaria a LES. Asimismo, se consideró otra pregunta PICO considerando toda la población con LES, para así lograr tener más sensibilidad al momento de seleccionar los estudios a incluir en la presente evaluación, sin riesgo de perder especificidad, ya que de igual modo se incluyeron a pacientes con ITP y con trombocitopenia secundaria a LES. Es por ello que se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de rituximab para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico (LES), trombocitopenia inmune (ITP) y trombocitopenia inmune secundaria a lupus eritematosos sistémico (ITP asociada a LES). Estas búsquedas se realizaron en las bases de datos de MEDLINE y TRIPDATABASE. Una vez identificado los artículos que respondían a las tres preguntas PICO, se pasó a revisar la bibliografía incluida en dichos artículos seleccionados, con la finalidad de identificar algún artículo no identificado previamente en la búsqueda inicial. Adicionalmente, se hizo una búsqueda complementaria en www.clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos aún en elaboración o que no hayan sido publicados. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica. RESULTADOS: La búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de rituximab se expandió para considerar de forma amplia la población de las tres preguntas consideradas en la presente evaluación, considerando a pacientes que fueran refractarios a tratamiento que incluyen glucocorticoides, inmunoglobulinas e inmunosupresores. Primero, se realizó una búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de rituximab como tratamiento de LES en pacientes refractarios a tratamiento estándar (los cuales incluyen glucocorticoides e inmunosupresores). Luego se realizó una búsqueda en pacientes con trombocitopenia inmune idiopática refractarios a tratamiento estándar (incluyendo también glucocorticoides e inmunoglobulina humana intravenosa). Por último, se realizó una búsqueda en pacientes con trombocitopenia inmune secundaria a LES. Con respecto a esta última búsqueda (i.e., pacientes con trombocitopenia inmune secundaria a LES) no se encontraron guías, evaluaciones de tecnología sanitaria, revisiones sistemáticas, ni ensayos clínicos específicos para esta población en particular. Sin embargo, sí se encontró una GPC de LES que menciona el tratamiento para pacientes con manifestaciones hematológicas. Asimismo, cierta información de la evidencia encontrada para LES e ITP podría también ser aplicable a pacientes con LES que manifiestan trombocitopenia. Así, se presenta la evidencia disponible, de dos de las tres preguntas PICO consideradas en el presente dictamen (i.e., para población con LES y para población con ITP), en guías de práctica clínica, evaluación de tecnologías sanitarias, revisiones sistemáticas/meta-análisis y ensayos clínicos. CONCLUSIONES: A la fecha, la evidencia encontrada sugiere que rituximab no supone un beneficio adicional al ya adquirido frente a la terapia estándar para LES e ITP. Así, no es posible justificar el uso de rituximab como una alternativa eficaz para el tratamiento de LES ni de ITP en pacientes refractarios a terapia convencional (e.g., glucocorticoides, inmunosupresores e inmunoglobulina). Adicionalmente, en la búsqueda realizada no se ha encontrado evidencia del uso de rituximab en pacientes con ITP secundaria a LES. Sin embargo, se considera que existe plausibilidad biológica para extrapolar la evidencia encontrada en pacientes con LES y con ITP, como evidencia indirecta para pacientes con ITP secundaria a LES refractarios a tratamiento convencional. Por lo tanto, tampoco se puede sustentar el uso de rituximab como alternativa eficaz para dichos pacientes. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación- IETSI, no aprueba el uso de rituximab para el tratamiento de LES, ITP ni de ITP secundaria a LES en pacientes refractarios a terapia estándar.

Belimumab para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico / Belimumab for the treatment of systemic lupus erythematosus

CONTEXTO CLÍNICO: El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune crónica, muy heterogénea, tanto en sus manifestaciones como en su curso clínico. Sus manifestaciones clínicas varían desde afecciones leves como decaimiento, artritis, compromiso de piel a otras mucho más graves, como compromiso renal o del sistema nervioso central. Se caracteriza por la producción de numerosos auto anticuerpos que juegan un rol importante en su patogenia. La enfermedad se puede presentar a cualquier edad pero es más común entre los 30 y 50 años. Predomina en mujeres con una relación de 10:1 y es más frecuente en hispanoamericanos, aborígenes americanos, afro-americanos y asiáticos, que en blancos caucásicos. Su prevalencia se encuentra entre 40 casos por 100.000 habitantes en blancos caucásicos del norte de Europa y 200 casos por 100.000 habitantes en afro-americanos. La incidencia es alrededor de 1 a 24 por cien mil habitantes en EE. UU, América del Sur, Europa y Asia. La supervivencia a cinco años actualmente supera el 90% en países desarrollados, sin embargo esto no es así en América Latina donde es más frecuente y más grave. En la cohorte latinoamericana de lupus de inicio reciente GLADEL (Grupo Latinoamericano de Estudio del Lupus) los factores socio-económicos fueron marcadores pronósticos importantes y el LES fue más grave en la raza negra y en mestizos. Para poder evaluar la actividad de la enfermedad existen diferentes índices. Uno de ellos es el SELENA- SLEDAI (del inglés, Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment­Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) el cual es un índice global numérico (0 a 105 puntos) validado, fiable y sencillo. Otro instrumento de medición de actividad es el BILAG (del inglés, British Isles Lupus Assessment Group) el cual requiere una herramienta informática para su cálculo y es utilizado principalmente en ensayos clínicos; incluye un total de 86 ítems divididos en ocho órganos o sistemas; considerándose, BILAG A como enfermedad muy activa, B actividad intermedia, C actividad mínima o estable, D enfermedad inactiva, E enfermedad nunca activa. También suele utilizarse la evaluación global de la actividad (EVA) por el médico. El SRI (del inglés, SLE Responder Index) es una medida compuesta para evaluar respuesta al tratamiento, que consiste en una reducción mayor o igual a cuatro puntos en el SELENA-SLEDAI, ningún BILAG A, no más de un BILAG B y ausencia de empeoramiento de EVA. El tratamiento del LES se ha basado clásicamente en el uso de glucocorticoides, ácido acetilsalicílico, antiinflamatorios no esteroideos, antipalúdicos y diversos inmunosupresores. Estos tratamientos han mejorado notablemente el pronóstico de la enfermedad en la mayoría de los pacientes, aunque no todos responden y en ocasiones su uso conlleva una importante toxicidad. LA TECNOLOGÍA: El belimumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une específicamente a la forma soluble de la proteína estimuladora de los linfocitos B (BLYS, también conocido como BAFF) bloqueando la unión a su receptor en el linfocito B. Este bloqueo inhibe la supervivencia de las células B, así como su diferenciación a células plasmáticas productoras de inmunoglobulinas. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de belimumab para el tratamiento del Lupus Eritematoso Sistémico. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (Belimumab[Supplementary Concept] OR LymphoStat-B[tiab] OR Benlysta[tiab] OR Belimumab[tiab]) AND (Lupus Erythematosus, Systemic[Mesh] OR Lupus Erythematosus[tiab] OR Systemic Lupus[tiab]). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron un meta-análisis, dos ECAs, un estudio observacional, dos GPC, cuatro ETS y nueve políticas de cobertura. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad metodológica mostró que el belimumab posee una eficacia leve/moderada para el tratamiento de pacientes adultos con lupus eritematoso sistémico con autoanticuerpos positivos y alto grado de actividad de la enfermedad a pesar del tratamiento estándar. No se recomienda en aquellos pacientes con afectación grave del sistema nervioso central y/o nefritis lúpica grave. Las guías internacionales lo recomiendan como una alternativa en estos pacientes, y los financiadores relevados (de EE.UU) contemplan su cobertura. Sin embargos su uso no se encuentra recomendado por evaluaciones de tecnologías sanitarias de países como Reino Unido, Escocia o Canadá dada la incertidumbre en la efectividad y la costo-efectividad.

Eficácia e segurança de rituximabe no tratamento de lúpus eritematoso sistêmico / Efficacy and safety of rituximab for the treatment of systemic lupus erythematosus / Eficacia y seguridad de rituximab para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico

INDICAÇÃO: Uso off label no tratamento adjuvante de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) refratário. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: Rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico cujo alvo molecular é o antígeno CD20 dos linfócitos B. PERGUNTA: O uso off label de rituximabe é eficaz e seguro no tratamento adjuvante de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico refratário? BUSCA E QUALIDADE DAS EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram pesquisadas as bases de dados The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), LILACS e Centre for Reviews and Dissemination (CRD). Incluíram-se revisões sistemáticas (RS) com metanálises e ensaios clínicos randomizados (ECR) que avaliaram a eficácia e segurança do rituximabe no tratamento de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico. Foi realizada, também, busca por avaliações de tecnologias em saúde (ATS) em sites de agências internacionais e da Rede Brasileira de Avaliação de Tecnologias em Saúde (REBRATS). A qualidade das RS foi avaliada segundo o sistema GRADE, e os ECR pelo GRADE modificado. RESUMOS DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS: : Foram selecionados três ECR e três RS com metanálise, cuja qualidade variou de muito baixa a moderada. A maioria dos estudos não mostrou eficácia significativamente superior do rituximabe na redução dos índices de atividade da doença de pacientes lúpicos, quando comparado ao tratamento padrão (glicocorticoide, hidroxicloroquina e imunossupressor), embora tenha sido evidenciada melhora dos marcadores sorológicos de atividade da doença (maioria das comparações com p-valor>0,05, desfavorecendo o uso do rituximabe). Não foram observados eventos adversos inesperados, graves e não graves, quando comparado ao tratamento padrão. Não foi recuperada nenhuma ATS nos sites da REBRATS e das principais agências internacionais. RECOMENDAÇÕES: Considerando a indicação de uso off label, a qualidade da evidência e os resultados dos estudos disponíveis até o momento, bem como o elevado custo de tratamento com rituximabe, não é recomendado o seu uso no tratamento de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico. Todavia, faz-se necessária a realização de mais estudos controlados randomizados para uma avaliação mais precisa.(AU)

INDICATION: Refractory systemic lupus treatment. CHARACTERIZATION OF THE TECHNOLOGY: Rituximab targets a specific protein known as CD20 on the surface of Bcells resulting in cell death. : Is the use of rituximabe as adjuvant treatment effective and safe for patients with refractory systemic lupus? SEARCH AND ANALYSIS OF SCIENTIFIC EVIDENCE: We searched the Medline (via Pubmed), The Cochrane Library (via Bireme), Lilacs and the Centre for Reviews Dissemination (CRD). Systematic Reviews (SR) and Randomized Controlled Trials (RCT) of clinical trials comparing the use of rituximabe plus standard treatment with standard treatment at refractory systemic lupus treatment were included. The quality of evidence and strength of recommendation were assessed using the GRADE system and its variance. SUMMARY OF RESULTS OF SELECTED STUDIES: Three SR with metanalysis and three RCT were included whose quality ranged from very low to moderate quality. Most of them showed no significantly superior efficacy to decrease the disease activity index of rituximabe in systemic lupus treatment when compared to standard treatments, despite the significant improved in serological markers of disease activity index (most of them with p value >0.05, against rituximab utilization). Unexpected adverse events, severe and non-severe, were not observed when compared to standard treatment. RECOMMENDATIons: The strength of recommendation is strong against rituximabe for systemic lupus treatment, considering the quality of the evidence and the higher cost of treatment compared to standard treatment. However, more randomized controlled trials are needed to evaluate its effectiveness with higher precision.(AU)

INDICACIÓN: El tratamiento de lupus eritematoso sistémico. CARACTERIZACIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico cuya diana molecular es el antígeno CD20 de los linfocitos B. PREGUNTA: ¿Rituximab es eficaz y seguro para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico? BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Se hicieron búsquedas en las bases de datos Medline (via Pubmed), Centre for Reviews and Dissemination (CRD), The Cochrane Library, Tripdatabase y en LILACS. Se incluyeron las revisiones sistemáticas (RS) con meta-análisis y ensayos clínicos aleatorios (ECA) que evaluaron la eficacia y seguridad de rituximab en el tratamiento de pacientes con lupus eritematoso sistémico. Se realizaron búsquedas por Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias (ETS) en los sitios de las agencias internacionales y de la Red Brasileña de Evaluación de Tecnologías Sanitarias. La calidad de la evidencia y la fuerza de la recomendación se evaluaron utilizando el sistema GRADE. RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS: Se seleccionaron tres ECA y tres RS con metaanálisis, cuya calidad varió de muy baja a moderada. La mayoría de los estudios no mostraron eficacia en la reducción de los índices de actividad de la enfermedad significativamente mayor de rituximab en el tratamiento de pacientes con lupus en comparación con el tratamiento estándar (glicocorticoides, hidroxicloroquina e inmunosupresor), aunque era evidente mejora en los marcadores séricos de actividad de la enfermedad (la mayoría de las comparaciones con los valores de p>0.05, que perjudican el uso de rituximab). Se observaron acontecimientos adversos inesperados, graves y no graves, en comparación con el tratamiento estándar. No se recuperó estudios ATS en los sitios REBRATS y agencias internacionales clave. RECOMENDACIONES: Teniendo en cuenta el uso de la indicación off-label , la calidad de las pruebas y los resultados de los estudios disponibles hasta la fecha, así como el alto coste del tratamiento con rituximab, no se recomienda para su uso en el tratamiento de pacientes con lupus eritematoso sistémico . Sin embargo, es necesario realizar más ensayos controlados aleatorios para una evaluación más precisa.(AU)